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Fue fundada en el siglo IV por San Marco I (Papa en el año 336, romano y enterrado en su interior) en honor al Evangelista, y ha conservado siempre el mismo nombre desde su fundación. Por su posición estratégica fue objeto del ataque de los godos, en el año 794 el Papa Adriano I inició un proceso de restauración del templo. Un siglo más tarde el edificio se encontraba de nuevo en un estado ruinoso, se acometieron nuevos trabajos de restauración por voluntad del Papa Gregorio IV (827-844), de este periodo es la decoración del ábside y del arco triunfal. En los mosaicos del ábside está representado el Papa junto a la figura del Salvador. El papa Gregorio está representado con aureola cuadrada que indica dignidad pero no santidad y que estaba vivo cuando se ejecutó la obra. En el siglo XII se efectuaron nuevos trabajos, de esta época es el nuevo ingreso, con los dos leones aún visibles, el campanario y el ciborio, destruido y del que se conservan unas pequeñas y elegantes columnas en el ingreso. A finales del SXV la iglesia cambió de aspecto de nuevo. El cardenal veneciano Pietro Barbo, titular de la basílica desde 1440, es nombrado Papa con el nombre de Paolo II (1464-71) y consagró el edificio como iglesia de los venecianos en Roma. Bajo su tutela se realizó el techo del templo, ejemplo raro de aquella época. Es en este periodo cuando el Barbo (1455) inició los trabajos de construcción de su palacio personal llamado Venecia en honor a su ciudad de nacimiento. Otra valiosa iniciativa del nuevo Papa fue la realización del pórtico de acceso a la iglesia. La fachada del cuatrocientos y la galería de acceso se le atribuye a Giuliano da Maiano. La galería fue trasformada en 1738 cuando se cerraron los arcos con ventanas, reabiertas de nuevo en 1916. La torre de la derecha, levantada por Paolo II, probablemente con la intención de hacer un campanario fue trasformadora en un elegantísimo mirador.
El interior aparece con la policromía típica del barroco, pero en realidad es una mezcla de varios periodos históricos que armoniosamente se complementan. Por ejemplo, el pavimento es del SXVI pero en el centro se conserva un cuadrado de estilo cosmatesco, obra del SXV. Modificaciones y nueva decoración de la iglesia fueron efectuadas a finales de 1600, cuando Oracio Torriani fue encargado de decorar las naves del templo. Algunas capillas laterales fueron completamente rehechas, como la del Sacramento, realizada por Pietro della Cortona, con una imagen del Papa San Marco de Melozzo da Forlì, de mediados del S.XV. Otros artistas que trabajan en las capillas son Palma il Giovane, il Gagliardi, Francesco Mola y Carlo Maratta. En 1700 se aloja el monumento fúnebre de Leonardo Pesaro esculpido por Antonio Canova.
En la plaza está la única escultura hablante que representa una mujer, Madama Lucrecia. Se trata de un busto colosal, de época romana, de unos tres metros de altura.
Como las otras cinco estatuas hablantes romanas, la Madama Lucrezia era utilizada para depositar escritos satíricos en verso, con el que el pueblo, de modo anónimo reprendía o se mofaba de los personajes públicos de la Roma del siglo XVI.
Delante de la basílica está la fuente denominada de la Piña, es un sencillo y elegante tallo que
sujeta un contenedor de agua, coronado con una piña. La fuente hace referencia
al nombre del barrio, conocido como rione della Pigna.
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